【摘要】目的研究利拉鲁肽对高脂饮食喂养的SD大鼠血清及肝脏中TNF-ɑ的影响。方法将48只雄性SD大鼠随机分为4组，分别予以普通饮食（ND）、高脂饮食（HFD）、高脂饮食加小剂量利拉鲁肽腹腔注射（HFD+SGLP-1）、高脂饮食加大剂量利拉鲁肽腹腔注射（HFD+LGLP-1）。喂养8周后检测大鼠血糖、体重，并检测大鼠血清及肝脏TNF-a蛋白表达水平的变化。结果与ND组比较，HFD组大鼠体重、血脂及血糖水平显著升高，血清及肝脏TNF-α蛋白水平显著升高（P<0.05）。而与HFD组比较，HFD+SGLP-1组和HFD+LGLP-1组大鼠体重、血脂及血糖水平明显降低，TNF-α蛋白水平明显减低（P<0.05），但以HFD+LGLP组效果最为显著。结论利拉鲁肽能够显著抑制高脂饮食喂养导致的体重增加，降低血糖，并改善胰岛素抵抗。利拉鲁肽改善胰岛素抵抗的作用可能与减少血清及肝脏中TNF-α蛋白的表达有关。

　　【关键词】利拉鲁肽；TNF-ɑ；胰岛素抵抗；高脂饮食

　　胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要的病理生理学基础，大量的研究表明，炎症可能是促进胰岛素抵抗的重要因素，其主要机理可能与炎性因子干扰胰岛素受体底物信号转导通路有关，HOMA-IR是用于评价个体的胰岛素抵抗水平的指标。肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactorα，TNF-α）是一种非糖基化蛋白，由多种细胞，如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、NK细胞肥大细胞合成分泌，有研究表明脂肪细胞也分泌TNF-α[1]。大量证据证明TNF-α参与了胰岛素抵抗的形成，在胰岛素抵抗的发病机制中起了重要的作用[2]，动物试验也表明胰岛素抵抗与TNF-α的过度表达有密切的关系，而TNF-α与可溶性的TNF-α受体结合后可以降低体内胰岛素抵抗的程度[3]，现将研究结果报道如下。

　　1材料与方法

　　1.1材料

　　选取48只SPF级、清洁级雄性SD大鼠（湖南斯莱克景达实验动物有限公司，型号12910371116）作为研究对象，体重240-260g，均为8周龄大小，均体健。

　　1.2研究方法

　　将48只雄性SD大鼠随机分为4组，分别予以普通饮食（ND）、高脂饮食（HFD，饮食组成为胆固醇0.5%，猪油10%，蛋黄粉10%，维持料59.5%，蔗糖20%）、高脂饮食加小剂量利拉鲁肽（HFD+SGLP-1，利拉鲁肽由丹麦诺和诺德公司生产，国药准字J20110026）0.6mg/d腹腔注射、高脂饮食加大剂量利拉鲁肽（HFD+LGLP-1）1.8mg/d腹腔注射，记录每天每只大鼠的给食量和撒食量，每周定时称体重，检测血糖。第8周末大鼠禁食12h后测定各组小鼠的空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR；断头处死，采血并分离血清，取肝脏组织并称重，-80℃冰箱冷冻保存，分别检测血液及肝脏TNF-α蛋白表达水平的变化。

　　1.3检测方法

　　经过8周，检测大鼠的体重、空腹血糖、空腹胰岛素，计算HOMA-IR指数。按试剂盒（中生北控生物科技股份有限公司）说明书操作。空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，血清胰岛素采用ELISA检测。血清TNF-α测定采用免疫发光法。采用Westernblot方法对大鼠肝脏中TNF-α蛋白水平进行检测。

　　1.4统计学方法

　　所有数据采用SPSS17.0统计学软件进行分析，采用（±s）表示，其中计量资料用t检验，计数资料采用x2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2结果

　　2.1不同饮食喂养和利拉鲁肽剂量注射对大鼠体重的影响

　　与ND组比较，HFD组大鼠体重明显增加（P<0.05）；而与HFD组比较，HFD+SGLP-1、HFD+LGLP-1组大鼠体重明显减轻（P<0.05），其中尤以HFD+LGLP-1组大鼠体重下降更为明显。见表1。

　　2.2各组大鼠血糖水平比较

　　与ND组比较，HFD组大鼠的血糖水平显著升高（P<0.05）；与HFD组比较，HFD+LGLP-1组大鼠的血糖水平显著降低（P<0.05）。见表1。

　　2.3各组大鼠HOMA-IR水平比较

　　与ND组比较，HFD组大鼠HOMA-IR水平显著升高（P<0.05）；与HFD组比较，HFD+LGLP-1组大鼠的HOMA-IR水平显著降低（P<0.05）。见表1.

　　2.4各组大鼠血清TNF-α表达水平的变化

　　与ND组比较，HFD组大鼠血清TNF-α水平明显增高（P<0.05）；而HFD+LGLP-1组大鼠血清TNF-α水平则较HFD组显著降低（P<0.05）。见表2。

　　2.5各组大鼠肝脏TNF-α蛋白表达水平的变化

　　与ND组比较，HFD组大鼠肝脏TNF-α蛋白水平明显增高（P<0.05）；而HFD+LGLP-1组大鼠肝脏TNF-α蛋白水平则较HFD组显著降低（P<0.05）。

　　3讨论

　　GLP-1是一种肠促胰素，具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，它与GIP一起对人体内的血糖动态平衡调节发挥着重要的生理性调节作用。作为一种肠源性激素，利拉鲁肽是在营养物质尤其是碳水化合物的刺激下才释放入血的。

　　而利拉鲁肽即是GLP-1中一种长效类似物，它在很大程度上与内源性GLP-1保持着相似的生物效应。利拉鲁肽能够促进葡萄糖依赖性的胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空时间、控制食欲、减轻体重，并可能促进胰岛β细胞再生、抑制其凋亡，具有明显的降糖效果。由于其具有葡萄糖依赖的降糖机制，利拉鲁肽仅在进餐后血糖水平升高时通过刺激胰岛素释放达到治疗效果，大大降低了发生低血糖的风险。此外，利拉鲁肽还能改善β细胞功能、降低血压，显示出了延缓糖尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能。

　　本研究结果显示，与ND组比较，HFD组大鼠体重明显增加（P<0.05）；而与HFD组比较，HFD+SGLP-1、HFD+LGLP-1组大鼠体重明显减轻（P<0.05），其中尤以HFD+LGLP-1组大鼠体重下降更为明显。与ND组比较，HFD组大鼠HOMA-IR水平显著升高（P<0.05）；与HFD组比较，HFD+LGLP-1组大鼠的HOMA-IR水平显著降低（P<0.05）。与ND组比较，HFD组大鼠血清TNF-α水平明显增高（P<0.05）；而HFD+LGLP-1组大鼠血清TNF-α水平则较HFD组显著降低（P<0.05）。与ND组比较，HFD组大鼠肝脏TNF-α蛋白水平明显增高（P<0.05）；而HFD+LGLP-1组大鼠肝脏TNF-α蛋白水平则较HFD组显著降低（P<0.05）。说明利拉鲁肽不仅可以显著减轻体重，降低血糖，并且可以改善高脂饮食喂养的大鼠的胰岛素抵抗水平，其机制可能与其减少血清及肝脏中TNF-α蛋白的表达，减轻炎症反应有关。

　　[参考文献]

　　[1]谭兴容，杨刚毅，李伶，等。Exenatide对高脂诱导胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性及糖脂的影响。中华内分泌代谢杂志，2008，24：136-140.

　　[2]陈瑜，杨刚毅，李伶，等。高脂诱导胰岛素抵抗TNF-a基因敲除小鼠糖脂代谢的变化[J].中国糖尿病杂志，2009，17：590-593.

　　[3]唐松涛，章秋，王长江，等。2型糖尿病患者应用利拉鲁肽的疗效和安全性系统评价[J].中华糖尿病杂志，2011，3（6）：8.